卡罗林斯卡学院的研究人员发现了一种新的分子机制，癌细胞通过这种机制保护自己免受癌基因诱导的复制压力的影响，并提出了一种使这种保护机制失效的策略。这项研究发表在《分子细胞》杂志上。
该研究揭示了一种意想不到的机制，负责在停止复制分叉处移除关键DNA修复蛋白FANCD2。这使得DNA合成即使在升高的癌基因触发的复制压力(癌细胞固有的特征)存在的情况下也能不间断地进行。
“我们研究了这一过程在复制应激条件下是如何调节的，并提供了证据，证明SCF泛素连接酶受体FBXL12促进了FANCD2的蛋白酶体降解。当FBXL12缺失时，FANCD2被困在复制叉上，阻碍复制进程和生存，特别是在具有高水平复制压力的癌细胞中，”Andrä Brunner说，他是该研究的第一作者，来自卡罗林斯卡学院细胞和分子生物学系
“我们的细胞面临着持续的DNA损伤，特别是在由细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)控制的DNA合成过程中。CYCLIN E水平升高与侵袭性癌症类型和不利的患者预后相关，提出了固有的治疗挑战。从临床角度来看，CYCLIN E不被认为是一个可行的药物靶点。我们的研究揭示了一种通过靶向为癌症基因组提供保护的途径来根除CYCLIN E过表达的癌细胞的替代策略。”
“我们通过筛选过度表达CYCLIN E的癌细胞中调节复制恢复的基因来启动这项研究，并确定FBXL12是一个突出的候选者。通过对单个DNA分子和复制轨迹的高分辨率显微镜，我们接下来研究了FBXL12如何影响复制叉动力学，”该研究的资深作者Olle Sangfelt说。
“在证明FBXL12的缺失阻断了DNA合成，导致CYCLIN E过表达细胞的DNA损伤和细胞死亡后，我们分析了FBXL12相互作用蛋白的蛋白质组，并鉴定了FANCD2。通过深入的分子和生化分析，我们发现了FBXL12-FANCD2信号在支持经历高水平复制应激的癌细胞存活方面的关键作用。”
“基于我们的发现，我们提出FBXL12-FANCD2信号通路的破坏使过度表达CYCLIN E的细胞无法存活，并假设靶向这一途径，与其他诱导复制应激的癌症药物一起，可能为没有升高复制应激水平的癌症类型提供可行的治疗途径。”我们正在进行的研究将深入识别和研究破坏FBXL12-FANCD2信号的化合物，最终释放出对癌细胞不受控制的复制压力的致命潜力。”
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希望本篇文章《科学家揭示癌细胞在复制压力下存活的机制》能对你有所帮助！
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